吳昌碩原名俊，又名俊卿，初字香補或香圓，中年後更字為昌碩，亦署倉碩、倉石，別號缶廬、老缶、老倉、苦鐵、石尊者、石敢當、破荷亭長、大聾、五湖印丐等，直到六十九歲才正式改名為“昌碩”。至今在印壇仍首屈壹指的西泠印社，成立於1913年，社址在杭州西湖西泠橋附近，到會三百多人，吳昌碩時年七十歲，被推為第壹任社長，當時他撰聯道：?
印詎無源，讀書坐風雨晦明，數布衣曾開浙派；
社何敢長，識字僅鼎彜瓴甓，壹耕夫來自田間。
吳昌碩出生於清道光二十四年（1844）八月壹日，在浙江省安吉縣鄣吳村。祖父吳淵，曾中舉，著有《天目山居詩稿》。父親名辛甲，字中憲，號如川，別號周史，清鹹豐元年舉人，曾任知縣，後退隱家鄉，著有《半日村詩稿》。鹹豐十年（1860），太平軍與清政府的戰火蔓延至鄣吳村，倉皇逃亡，顛沛流離中，他們被亂兵沖散，吳昌碩孤身壹人，流浪了五年，等終於回到家鄉，已然壹片廢墟，在戰亂中他失去了聘妻、祖母、母親和兄妹，壹家九口只剩他與父親二人，那年他二十壹歲。家破人亡的劇痛他到晚年仍無法釋懷，每當提到，總不免“老淚揮淋浪”。戰爭過後，父子二人遷往安吉縣城，開墾出半畝荒田，是為“蕪園”。
《蕪園圖自題》雲：“蕪園何所蕪，人與蕪園期。即此足容托，荒陋安足辭。”他筆下碧綠的青蕪、金黃的秋菊、虬曲的老梅，似是蕪園耕讀的記憶源泉：“當年舊物仍我家，青青者蕪黃鞠華。屈強亦有古梅樹，空山白雲樘槎枒。”七十二歲寓居滬上所作的《葫蘆》，也全然是眷戀故土的心境。在蕪園時，吳昌碩結交了朱正初、錢鐵梅，他們壹起談詩、論畫、飲酒。錢鐵梅曾賦詩道：“蒼松修竹老梅樁，不合時宜人笑狂。把酒蕪園皆自得，歲寒三友樂無疆。”把吳昌碩比作蒼松，把朱正初比作修竹，把自己比作老梅樁，是為三人性格、抱負和友情的形象寫照。吳昌碩有壹枚“歲寒三友居蕪園”的印章，又以“蕪青亭長”為號，多次署款書畫，蕪園可以說是吳昌碩的精神故鄉。
1872年，吳昌碩暫別家人出遊，壹葉扁舟，泛苕溪而下，來到了杭州，拜俞曲園門下，學習金石訓詁。又至湖州，在陸心源家的“潛園”任西席，陸心源藏有二百部宋版書，而名其齋為“皕宋樓”，又集古磚千塊，築亭名曰“千甓亭”。其時陸心源正編寫《千甓亭古磚圖錄》，吳昌碩幫他整理、搬運、摹拓，借此目睹了陸心源收藏豐富的古磚。
在繪畫上，吳昌碩酷愛大寫意，推崇歷代如陳淳、徐渭、八大山人、石濤、揚州八怪、趙之謙等人，又廣交各界，《削觚廬印存》和《石交錄》，先後記錄了他與43位友人的交往，在為人、為詩、為印、為畫等方面，他從這些師友身上受益良多。其中，影響最深的要屬任伯年、蒲華、楊峴、沈石友。
初識任伯年時，任伯年看吳昌碩任意畫下的幾筆，深厚勁拔，不禁大加贊賞，說：“即使現在來看，妳的筆墨也已經勝過我了。”吳昌碩比任伯年小四歲，他們意氣相投，從此而成莫逆。任伯年對他說：“不妨以篆籀寫花，草書為幹，就可變化貫通。”吳昌碩聽此，幾經琢磨嘗試，最終“直從書法演畫法”，形成了磅礴古厚的闊筆大寫意畫風。
任伯年擅長肖像畫，他先後為吳昌碩畫過多幅肖像畫，如《蕪青亭長像》《饑看天圖》《酸寒尉像》《蕉蔭納涼圖》《歸田圖》《棕蔭納涼圖》等。《棕蔭納涼圖》畫於光緒十三年（1887），畫中幾棵棕樹亭亭如蓋，樹下兩帙書、壹把琴，吳昌碩席地而坐，背倚書琴，赤膊脫屐，手執團扇，壹副灑脫不羈、超然物外之態。《酸寒尉像》作於光緒十四年（1888），當時吳昌碩在蘇州縣衙做小吏，壹天，任伯年來，吳昌碩剛從縣衙回家，任伯年看他壹身官服打扮，很有趣，要為他畫壹幅肖像，畫好後，吳昌碩壹看，兩人相視大笑，畫中吳昌碩因畏寒而拱手，面容愁苦，吳昌碩題詩自嘲“自知酸寒態”。吳昌碩先後為任伯年刻“山陰道上行者”“任公子”“任和尚”“任花押”等印。1891年，任伯年為吳昌碩之子吳東邁寫《蘇兒小像》。1892年，吳昌碩為任伯年珍藏之“寶鼎磚硯”刻銘。1895年11月，任伯年病逝於上海，吳昌碩聞之悲痛欲絕，旋趕赴滬上，吳昌碩挽聯雲：
北範千秋人，漢石隋泥同不朽；
西風兩行淚，水痕墨氣失知音。
除任伯年之外，蒲華也對吳昌碩影響至深。甲午戰爭期間，他們曾合作壹幅《梅竹圖》，吳昌碩寫梅，蒲華畫竹，吳昌碩題“歲寒交”，蒲華題：“死後精神留墨竹，生前知己許寒梅。”梅和竹都是他們各自的寫照。宣統元年（1909），上海書畫界成立“書畫善會”，吳昌碩和莆華同為發起人，會址設在上海市南部的豫園得月樓，加入“書畫善會”的***有壹百多人。善會的宗旨是會館中的畫賣出後，壹半歸作者，壹半捐給“善會”，做些慈善義舉，如冬施衣米、夏送醫藥等，“善會”援助過很多遭受水旱災害的地區，時人傳為佳話。
早在潛園時，吳昌碩即傾慕楊峴的書法學識，欲拜楊峴為師，楊峴卻婉言謝絕，並說：“師生尊而不親，弟兄則尤親矣，壹言為定，白首如新。”願以兄弟相稱，切磋藝事。盡管楊峴壹再謙辭，吳昌碩卻始終將他尊為師長，自稱為“寓庸齋老門生”。
沈石友素喜收藏，最好石硯。在吳昌碩遭逢窘困時，沈石友慷慨相助，且於詩文上多有往來，吳昌碩多次請沈石友為他改詩，當求畫者過多難以應對時，亦曾代為作詩。吳昌碩曾畫筍贈之，“寫筍作圖寄公周”，因沈石友常寄去常熟虞山的象筍，只因吳昌碩嗜吃筍。
1894年，甲午戰爭爆發，吳昌碩參加了吳大澄的湘軍，參佐戎幕，奔赴國難，卻以北洋水師全軍覆沒而告終。這段軍旅生涯成為壹曲永遠無法抹去的慷慨悲歌。吳大澄與他原是金石之交，在蘇州，吳昌碩壹直是吳大澄龍門書院和怡園畫社的重要成員。
1899年，吳昌碩經丁葆元，受任淮安府安東縣（今江蘇漣水）縣令，然而上任僅壹個月，眼見官場腐敗、人事交錯，便掛冠而去。今天漣水縣縣衙舊址門前仍有壹口“昌碩”井，是當年吳昌碩率眾開鑿，原來安東縣地處淮河流域，土地鹽堿度很高，莊稼無法生長，飲水要到城外很遠的地方去取，此井的開鑿可說緩解了居民的燃眉之急。
吳昌碩辭官後並未歸隱，而是來到了十裏洋場上海，並在此鬻書畫壹生。上海自開辟通商口岸後，城市工商業迅速發展，經濟繁榮帶來文藝的熱潮，雲集了眾多知名書畫家。吳昌碩詩、書、畫、印具精，作畫以篆籀筆法，從三代鼎彜、秦漢璽印、銘文碑拓、古陶瓦甓中來，蒼茫古拙、冷峻奇肆、厚重有力、氣魄宏偉，壹掃清末畫壇柔媚輕俏的清艷畫風。金石大寫意花卉畫，自趙之謙開山後，以吳昌碩為巔峰。他畫梅，是“苦鐵道人梅知己”，他說：“畫紅梅要得古逸蒼冷之趣，否則與夭桃相去幾何？”畫石是精神寫照，竹、松、蘭、荷、菊與蔬果，無不是人格的寄托。吳昌碩《為諾上人畫荷賦長句》有雲：“墨池點破秋冥冥，苦鐵畫氣不畫形。人言畫法苦瓜似，掛壁恍背莓苔屏。”畫氣不畫形，畫的是雄渾的氣勢。他自言：“人說我善作畫，其實我的書法比畫好，金石更勝於書法。”他的將詩、書、畫、印熔於壹爐，自成壹家，出神入化，可以說“書家無其畫，畫家無其書，詩人無其印，印人無其詩”，上海雖人才輩出，卻無壹能超越吳昌碩，因而成為上海畫派的領袖。
吳昌碩七十歲左右時，聲名如日中天，影響遠至日本，後繼者有王壹亭、趙雲壑、陳師曾、諸聞韻、王個簃等，還影響了現代名家齊白石、潘天壽和朱屺瞻等，承前啟後，是傳統文人畫跨入現代之際最為繁榮的畫派。在他之後，再難找到如此聲勢浩大、技藝超群的畫派。齊白石詩曰：“青藤雪個遠凡胎，老缶衰年別有才。我欲九原為走狗，三家門下轉輪來。”將他與徐渭、八大山人並稱，可見對他的推崇。吳昌碩題蘭有句雲：“風葉雨花隨意寫，申江潮滿月明時。”他自己亦如春申江上的壹輪皎月，照耀著近代畫壇。