古希臘醫師希波克拉底把“精神憂郁癥”歸為壹種有特定心理和生理癥狀的獨立疾病。他認為“恐懼和絕望持續很長時間”是這種疾病的征兆。他的這壹概念與現今所說的抑郁癥相似但範圍要大得多，其可取之處在於，它突出了壹種由悲傷、憂郁、失望、恐懼、暴躁、錯覺和強迫觀念形成的癥狀集合。
詞匯“depression”（抑郁癥）來源於拉丁語動詞“deprimere”意為“按下去”。從14世紀開始，“to depress”被用來指抑制情緒。1665年，作家理查德·貝克（Richard Baker）在他的著作《編年史》中首次用英語depression這個詞來表示“情緒極端抑郁”的人，1753年，英國作家塞繆爾·約翰遜（Samuel Johnson）也以相似的方式使用這個詞。不久，這壹詞匯開始在生理學和經濟學領域使用。1856年，法國精神病學家路易斯·德拉薩維（Louis Delasiauve）首次將其用來描述壹種精神癥狀。到了19世紀60年代，它開始在醫學詞典中出現，用來描述生理性的和隱喻性的情緒功能降低。從亞裏士多德開始，精神憂郁癥被認為與具有傑出才華和豐富學識的男性相關聯，它被認為是深思和創新所造成的危害。隨著觀念的更新，這種觀點被逐漸拋棄，從19世紀開始，它變得更與女性相關。
西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）在他1917年的論文《哀悼與憂郁》中把精神憂郁狀態比作哀悼。他假設，客體喪失，例如因死亡所造成的重要關系喪失或失戀，可能造成主體（自我）喪失，因為抑郁個體通過潛意識的自戀貫註（對自我的力比多貫註）與情感對象會產生緊密的聯系。這種喪失造成比哀悼更嚴重的精神憂郁癥狀，患者不但對外部世界產生負面看法，而且自我也會遭受損傷。患者的自我認知能力下降，體現在：自責、自我貶損、自覺無價值。弗洛伊德還特別強調早年經歷是誘發因素。阿道夫·邁耶（Adolf Meyer）提出了壹個融合了社會和生物學因素的模型，他強調個人在其特定環境下的反應，並認為應當使用“抑郁癥”這個詞而不是“精神憂郁癥”。 精神疾病診斷與統計手冊第壹版（DSM-I, 1952）包括了“抑郁性反應”的診斷標準，DSM-II（1968）則稱其為“抑郁性神經癥”。早期的DSM將抑郁癥定義為對於內心沖突或者確切事件的過激反應，抑郁癥和躁郁精神病壹起歸在重性情感障礙的分類中。
到了20世紀中葉，研究人員提出化學不平衡理論：抑郁癥是由於大腦中神經遞質紊亂所造成的。利血平和異煙胼這兩種藥物會改變單胺類神經遞質的水平，20世紀50年代，研究人員通過觀察這兩種藥對抑郁癥狀的影響提出了“單胺假說”。
“重性抑郁障礙”這個詞是由壹些美國臨床醫生在20世紀70年代中期提出的，最初它是作為“研究用診斷標準”的壹部分，到1980年它被正式納入DSM-III。為了保持壹致性ICD-10使用了幾乎相同的診斷標準，它使用DSM的最低門檻作為輕度抑郁發作的診斷標準，使用比DSM更高的標準來診斷中度和重度抑郁發作。之前 “精神憂郁癥”的概念依然作為重性抑郁障礙的壹種亞型而繼續存在。
抑郁癥的新定義得到了廣泛的接受，但是也存在壹些不同的觀點和發現。有關是否要回到精神憂郁癥的診斷標準的爭論壹直存在，這些爭論壹般都基於經驗。新標準擴大了抑郁癥的覆蓋範圍，這壹點也受到批評，並被認為與20世紀50年代後期抗抑郁藥的研發與宣傳和抑郁癥生物模型的發展有關。