顧愷之學畫師從衛協,最善於圖畫人物,東晉的大名士謝安認為顧愷之的人物畫是前無古人的。後人評論其畫:意存筆先,畫盡意在,筆跡周密,緊勁連綿;其筆法如春蠶吐絲,輕盈流暢,遒勁爽利,稱為“鐵線描”;造型布局六法俱全,運思精微,襟靈莫測。與師承他的南朝宋陸探微、梁張僧繇,並稱“六朝三傑”。而“像人之美,張得其肉,陸得其骨,顧得其神,神妙無方,以顧為最”。與陸探微合稱“顧陸”,稱為“密體”畫派,以區別於南朝梁張僧繇、唐吳道子的“疏體”畫派。
畫跡有《秋江晴嶂圖》、《廬山圖》、《雪霽望五老峰圖》等名作,其中《雪霽望五老峰圖》被推崇為山水畫開創之作。現存《女史箴圖》、《洛神賦圖》、《列女仁智圖》均為唐宋人摹本。《女史箴圖》於清光緒二十六年(1900年)被八國聯軍掠走,收藏於英國倫敦不列顛博物館。